ภาวะเม็ดเลือดแดงป่องพันธุกรรม (Hereditary Spherocytosis)

ภาวะเม็ดเลือดแดงป่องพันธุกรรม (Hereditary Spherocytosis: HS) เป็นภาวะที่มีเม็ดเลือดแดงรูปร่างผิดปกติไป โดยมีลักษณะป่องกลมและขนาดเล็กลงทำให้พื้นที่ผิวของเม็ดเลือดแดงเมื่อเทียบกับปริมาตรลดลง เม็ดเลือดแดงเปราะเสียความยืดหยุ่น เมื่อเลือดไหลเวียนผ่านม้ามเม็ดเลือดเหล่านี้จะเล็ดรอดไปได้ยาก ถูกทำลายโดย macrophage ในม้าม หรือมีการสูญเสียผนังเซลล์ ทำให้ขนาดเม็ดเลือดแดงยิ่งกลมและเล็กลง และแตกสลายในม้ามในที่สุด

อุบัติการและการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

เป็นภาวะที่พบบ่อยในชาวยุโรปตอนเหนือ ในสหรัฐอเมริกาพบ 1:5000 ของประชากร และพบในคนผิวดำมากกว่าคนผิวขาว ในประเทศไทยยังไม่มีการสำรวจอุบัติการของโรคนี้ โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นสองแบบคือ ประมาณร้อยละ 75 เป็นแบบ autosomal dominant มีบิดาหรือมารดาเป็นโรคด้วย ส่วนพี่น้องมีอัตราเสี่ยงต่อการเป็นโรคครึ่งต่อครึ่ง พวกนี้อาการของโรครุนแรงน้อยกว่าพวกที่สอง ซึ่งมีการสืบทอดแบบ autosomal recessive และแบบ sporadic ที่อาจเกิดจาก gene mutation หรือไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งพบราวร้อยละ 25 ของผู้ป่วยทั้งหมด สาเหตุทางพันธุกรรมของการถ่ายทอดทั้งสองแบบนี้จะแตกต่างกัน โดยมีความผิดปกติระดับพื้นฐาน (abnormal gene) หลายชนิด แต่โดยสรุปจะมีผลทำให้โครงสร้างของผนังเม็ดเลือดแดงผิดปกติ

กลไกการแตกของเม็ดเลือดแดง

                พบว่าเป็นผลจากความผิดปกติของเม็ดเลือดแดงเอง เพราะถ้าศึกษาอายุเม็ดเลือดแดงโดยเอาเม็ดเลือดแดงของผู้ป่วย transfuse ให้คนปกติที่มีม้าม จะพบว่าอายุของเม็ดเลือดแดงของผู้ป่วยจะสั้นกว่าปกติ ในขณะที่ถ้า transfuse เลือดผู้ป่วยให้คนปกติที่ตัดม้ามแล้ว (จากสาเหตุอื่นๆ เช่น accident) พบว่าอายุเม็ดเลือดแดงของผู้ป่วยจะปกติ ตรงข้ามถ้าเอาเม็ดเลือดแดงคนปกติให้แก่ผู้ป่วยโรคเม็ดเลือดแดงป่องที่มีม้าม ก็จะพบว่าเม็ดเลือดแดงของคนปกตินั้นมีอายุเท่าๆ กับเม็ดเลือดแดงปกติทั่วไป แสดงว่าเม็ดเลือดแดงป่องนี้มีความผิดปกติในเม็ดเลือดแดงเอง และเมื่อมีการศึกษาโดยละเอียดแล้วไม่พบความผิดปกติของฮีโมโกบิน และขบวนการ glycolytic metabolism ก็ปกติ อันหมายถึง enzyme ใน pathway ของ glycolysis ปกติ หรือเพิ่มมากกว่าปกติด้วยซ้ำ จึงเพ่งเล็งการศึกษาที่ผนังเม็ดเลือดแดง การศึกษาในระยะหลังบ่งชี้ว่ามีความผิดปกติของ cell membrane และม้ามจะเป็นตัวการสำคัญในการจับกรองทำลายเม็ดเลือดแดงป่องนั้นๆ

                โดยปกติเม็ดเลือดแดงมีลักษณะ biconcave มีความยืดหยุ่นทนทาน สามารถปรับเปลี่ยนรูปร่างเล็ดรอดผ่านเส้นเลือดฝอย รวมทั้งระบบไหลเวียนเลือดในม้ามซึ่งมีบริเวณที่แคบเล็กที่สุดเพียง 2 micron ไปได้ โดยอาศัยรูปลักษณะและความยืดหยุ่นของเม็ดเลือด ซึ่งผนังมีโครงสร้างพิเศษที่ประกอบด้วยโปรตีนหลายชนิด ได้แก่ spectrin, ankyrin, actin, protein 4.2 band 3 และอื่นๆ ทำหน้าที่ยึดประสานกันภายใต้ผนังชั้นนอกที่เป็น lipid bilayer ทำให้เม็ดเลือดแดงคงลักษณะรูปร่าง และคุณสมบัติต่างๆไว้ได้ จากการศึกษาต่างๆพบว่าในผู้ป่วยกลุ่มที่สืบทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ส่วนใหญ่มีความผิดปกติของ α-spectrin genes (อยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 1) ทำให้มีการสร้าง α-spectrin genes ผิดปกติไป มีได้หลายชนิด คาดว่าจะมี carrier ของ mutant ชนิดต่างๆนี้ ถึงร้อยละ 1-2 ในคนที่มีสุขภาพแข็งแรงในบางเชื้อชาติ ฉะนั้นคนที่เป็นโรคอาจเป็น compound heterozygote ของ mutant α-spectrin genes ที่แตกต่างกันได้ ส่วนกลุ่มที่ถ่ายทอด autosomal dominant นั้นพบว่ามักมีความผิดปกติทางพันธุกรรมเกี่ยวข้องกับ โปรตีน ankyrin (อยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 8) และส่วนน้อยมี β-spectrin ผิดปกติหรือสร้างลดลง (ควบคุมโดยยีนบนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 14) แต่ผลของความผิดปกติทั้งสองแบบต่างก็จะทำให้การยึดประสานของโปรตีนต่างๆ ดังกล่าวแล้วผิดปกติและทำให้ spectrin ลดลง เมื่อ spectrin ลดลง รูปลักษณะและคุณสมบัติของเม็ดเลือดก็ผิดปกติทำให้มีการสูญเสีย lipid bilayer ไป ผนังเม็ดเลือดแดงจะลดลงๆ พื้นที่ผิดลดลง เม็ดเลือดแดงกลมป่องและขนาดลดลง ยิ่งเมื่อไหลเวียนผ่านม้ามซ้ำๆ ไม่สามารถทนสภาพแวดล้อมในม้าม เม็ดเลือดแดงสัมผัสกับ macrophage ใกล้ชิดก็ยิ่งมีการสูญเสียผนังเพิ่มขึ้นอีก (เป็น micro spherocyte) และในที่สุดจะถูกทำลายโดย macrophage และ phospholipase ในม้าม

                ความผิดปกติของผนังเม็ดเลือดทำให้มี Na+ และ Ca2+ ซึมเข้ามาคั่งภายในเซลล์ และพบมี glycolysis เพิ่ม เป็นการสร้าง ATP เพิ่มขึ้นเพื่อช่วยขับ Na+ ออกป้องกันเม็ดเลือดแดงแตก สนับสนุนโดยการทำ autohemolysis test ที่พบว่าการเติม glucose ลงในหลอดทดลองช่วยลดการแตกของเม็ดเลือดแดงลงได้ ตรงกันข้ามในผู้ป่วย เมื่อเม็ดเลือดแดงถูกกักคั่งในม้ามเป็นเวลาหลายชั่วโมง ย่อมมีการใช้พลังงานและ nutrient อันได้แก่ ATP และ glucose รวมทั้ง membrane lipid เองด้วย มีผลเกิด hemolysis ภายในม้าม

ลักษณะอาการทางคลินิก

อาการของผู้ป่วยมีได้ต่างกันมากนับแต่พวกที่มีอาการตั้งแต่แรกเกิดไปจนถึงพวกไม่มีอาการ ซึ่งอาจตรวจพบโดยบังเอิญในวัยผู้ใหญ่หรือแม้แต่วัยชรา ทั้งนี้น่าจะเป็นเพราะความผิดปกติพื้นฐานทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันและความสามารถของไขกระดูกที่จะสร้างเม็ดเลือดแดงใหม่มาชดเชยเนื่องจากมีความหลากหลายมากอาจจัดกลุ่มผู้ป่วย HS ออกได้ดังนี้

1.       Typical forms ผู้ป่วยไม่มีอาการอาจมีเพียงเหลืองเล็กน้อยแต่มักมีน้ำโตอาการซีดไม่มีหรือมีเพียงเล็กน้อยเพราะไขกระดูกทำงานสร้างเม็ดเลือดแดงทำงานชดเชยได้ดีตรวจพบมี reticulocyte สูง

2.       Mild forms  และ HS carrier state ผู้ป่วยส่วนหนึ่งไม่มีอาการเลยรวมทั้งการตรวจทางห้องปฏิบัติการก็อยู่ในเกณฑ์ปกติมีแต่ osmotic fragility test เท่านั้นที่ผิดปกติ อาการอาจปรากฏในบางภาวะเช่นเมื่อมีการตั้งครรภ์ มีภาวะติดเชื้อไวรัส เช่น parvovirus หรือเป็น infection mononucleosis หรือตรวจพบนิ่วในถุงน้ำดี

3.       Severe และ atypical forms ผู้ป่วย HS บางรายที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive มีอาการของโรคตั้งแต่วัยทารกและอาการซีดรุนแรงมาก ต้องระลึกถึงภาวะ homozygote และ compound หรือ double heterozygote ของ HS ชนิดที่ค่อนข้างรุนแรงด้วย

    อย่างไรก็ตามในภาพรวมของภาวะ HS อาจสรุปอาการทางคลินิกได้ดังนี้

1.       ร้อยละ 50 ของผู้ป่วยมีประวัติ neonatal gaumdice บางรายอาจเหลืองมากจนต้องทำ exchange transfusion บางรายอาจเหลืองจนเกิด Kernicterus onset ของ jaundice อาจพบได้รวดเร็วเมื่ออายุเพียง15ชั่วโมงหลังคลอด อาการซีดอาจเกิดร่วมด้วยก็ได้ ในระยะ neonatal period นี้เราต้องแยกภาวะเหลืองนี้จากเหลืองที่เกิดจากภาวะอื่นๆโดยเฉพาะอย่างยิ่ง คือ พวก ABO incompatibility ซึ่งการตรวจ peripheral blood ก็คล้ายคลึงกันมาก การทำ blood typing, Coombs test จะช่วยแยกได้ ในกรณีของ spherocytosis หากสืบทอดแบบ autosomal recessive และ mutation อย่างไรก็ตามการติดตามดูผู้ป่วยในระยะยาวจะช่วยแยกภาวะนี้ได้อย่างแน่นอน เพราะใน HS จะมี spherocyte เพิ่มมากชัดเจนขึ้นและจะยังคงอยู่ตลอดไปแม้ว่าบารายจะไม่มีอาการเลยก็ตาม

2.       อาการซีด อาจพบได้รุนแรงตั้งแต่อายุภายใน 2 – 3 เดือนแรกเกิด จนต้องให้เลือดบ่อยในปีแรกๆ ซึ่งส่วนมากอาการกลับดีขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น ผู้ป่วยบางรายอาจไม่มีอาการซีดเลยก็ได้มีรายงานผู้ป่วย 5 รายที่วินิจฉัยภาวะนี้ได้เมื่อมีอายุระหว่าง 70 – 90 ปี อย่างไรก็ตามผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะมีอาการซีด เป็นเด็กโต

3.       Jaundice เป็นแบบ unconjogated  hyperbilirubinemiaไม่มี bileใน urine  ซึ่งหากเกิดในภาวะแรกเกิดจะมีความสำคัญมากดังกล่าวแล้ว  ส่วนเด็กโตอาการเหลืองจะไม่มากนัก

4.       Splenomegaly  พบได้ราวร้อยละ75-80ของผู้ป่วยขนาดของม้ามอาจโตตั้งแต่พอคลำได้จนถึงโตมาก

5.       Crises  ผู้ป่วยจะมีอาการรุนแรงซีดลงมาก

6.       Cholelithaiasis  พบน้อยมากในวัยเด็ก  มักจะเกิดในคนอายุเลยวัยรุ่นไปแล้วที่ยังไม่ได้ตัดม้ามแม้ไม่มีอาการซีดก็อาจพบได้เกิดจากการค่อยๆสะสมของ pigment stone ในถุงน้ำดีต่อมาเกิด cholecystitis ได้ด้วย

7.       Leg ulcer ไม่ค่อยพบในวัยเด็กในผู้ใหญ่พบได้แต่น้อยเกิดจากอะไรยังอธิบายไม่ได้แต่จะหายไปได้หลังการตัดม้าม

8.       Bone change พบได้ในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงมักมีอาการเปลี่ยนแปลงที่กะโหลกศีรษะคล้ายๆ กับที่พบใน mild case ของ thalassemia

การวินิจฉัย

1.       ประวัติของโรคนี้ในครอบครัว ถ้าไม่มีก็ไม่ exclude ดังเหตุผลที่กล่าวแล้วแต่ข้างต้น

2.       ประวัติของ chronic hemolytic anemia ในผู้ป่วยประวัติ crises หลังมีไข้ผู้ที่มีอาการเหลืองและหรือม้ามโตโดยไม่ทราบสาเหตุหรือมีนิ่วในถุงน้ำดีตั้งแต่อายุน้อยๆ

3.       การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

                         ก.      Blood smear พบ spherocyte microspherocyte เป็นสำคัญอาจพบจำนวนมากแต่ก็อาจพบได้จำนวนน้อยถึงร้อยละ 1 – 2 ของเม็ดเลือดแดงก็ได้ ซึ่งถ้าพบน้อยๆจำแนกแยกจากพวก immune hemolytic anemia แยกจาก hemoglobin H disease ได้โดยโรค Hb H เม็ดเลือดแดงจะมี hypochromia, anisocytosis, และตรวจพบ inclusion body ด้วย

                         ข.      MCV จะเล็กลงหรือปกติ แต่ MCH จะเพิ่ม

                         ค.      Coombs test ทำเพื่อ exclude พวก immune hemolytic anemia

                         ง.      Osmotic fragility test เป็นการตรวจวัดการแตกของเม็ดเลือดแดงในหลอดทดลอง ทำโดยนำเอาเม็ดเลือดแดงใส่ใน buffer saline isotonic solution และใน hypotonic solution ที่ลดความเข้มข้นของ NaCl ลงเป็นลำดับ ในสภาพ hypotonic solution น้ำซึมเข้าภายในเซลล์ ทำให้เซลล์บวมมีปริมาตรเพิ่มมากขึ้นจนถึงจุดหนึ่ง เซลล์ก็จะแตกทำให้ตรวจวัดปริมาณฮีโมโกลบินที่หลุดรั่วออกจากเม็ดเลือดได้ เม็ดเลือดแดงป่องจะมีความเปราะมากกว่าเม็ดเลือดแดงกว่าปกติไม่สามารถเพิ่มปริมาตรใน hypotonic solution ได้มากกว่าเม็ดเลือดแดงปกติ การทดลองนี้จะชัดเจนมากขึ้นหากนำเลือดไป incubate ไว้ที่ 37 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 24 ชั่วโมงก่อนจะนำมาตรวจ

                         จ.      Auto hemolysis test โดยการนำ sterile blood มา incubate ที่ 37 องศาเซลเซียส เป็นเวลา 48 ชั่วโมง จะมี lysis ของ spherocyte มากกว่าเม็ดเลือดแดงปกติ ซึ่งปริมาณของ hemolysis จะลดลงจนเกือบผิดปกติเมื่อเติมglucose หรือ ATP ตั้งแต่เริ่ม incubate

                        ฉ.      Pink test และ acidified glycerol lysis test มีผู้แนะนำว่าเป็นวิธีการตรวจวัด lysis ของเม็ดเลือดแดงโดยใช้ปริมาณเลือดผู้ป่วยเพียงเล็กน้อยและให้ผลชัดเจนในการวินิจฉัยโรคเม็ดเลือดแดงป่อง

                        ช.      การศึกษาในระดับโมเลกุลตรวจความผิดปกติของยีน

การรักษา

                รักษาตามอาการ ในทารกแรกเกิดหากมีอาการเหลือง พิจารณาส่องไฟ หรือถ่ายเปลี่ยนเลือดเพื่อลดอันตรายจากภาวะเหลืองแรกเกิด หากซีดมากพิจารณาให้เลือด ให้วิตามินโฟเลต หากซีดเรื้อรัง ม้ามโต ควรตัดม้าม ซึ่งจะได้ผลดีแน่นอนในทุกราย ระดับฮีโมโกลบินจะสูงเป็นปกติภายใน 4-8 สัปดาห์ หลังผ่าตัด ส่วนอาการเหลืองจะหายภายใน 1-8 วัน reticulocyte จะลดลงเป็นปกติภายใน 1 สัปดาห์ WBC และ platelet จะสูงเป็นปกติภายใน 1 สัปดาห์ ถ้าผู้ป่วยนั้นเคยมี hypersplenism สำหรับรูปร่างเม็ดเลือดแดงจะกลมและมีขนาดไร่เรี่ยกันมากกว่าก่อนตัดม้าม หากทำการศึกษา osmotic fragility test ซ้ำ จะพบว่ายังผิดปกติอยู่ แต่จะไม่มี “tail” เพราะเม็ดเลือดแดงไม่มีการเปลี่ยนแปลงจากม้ามอีกต่อไป

                อาการของโรคจะหมดไปแม้แต่ leg ulcer ซึ่งเป็น rare condition อาการ crises ก็จะไม่ปรากฏอีก ถ้าอาการต่างๆ ของผู้ป่วยกลับเป็นอีกให้นึกว่ามี accessory spleen (ซึ่งพบประมาณร้อยละ 30-40 ของผู้ป่วย) แล้วไม่ได้ตัดออก หรือในกรณีที่ภาวะ hemolysis กลับเป็นขึ้นมาอีกภายหลังการตัดม้ามนานๆหลายปี อาจเป็นเพราะมี splenunculi ซึ่งเป็น splenic tissue ที่เจริญงอกงามขึ้นภายหลังการหลุดร่วงลงในช่องท้องในระหว่างการผ่าตัด การวินิจฉัย accessory spleen และ splenunculi (splenosis) อาจทำได้โดย scan ตับและม้ามด้วย 51Cr-labelled heated red cell ซึ่งจะถูกจับโดยเนื้อเยื่อของม้ามที่หลงเหลืออยู่ได้ อีกสาเหตุหนึ่งคืออาจมีสาเหตุของ hemolytic anemia อย่างอี่นร่วมด้วยที่เคยพบ ได้แก่ thalassemia และ pyruvate kinase deficiency

ตัวอย่างการรายงานเม็ดเลือดจากกรณีศึกษา (case study)

WBC                      :  -
Platelet                   : adequate พบ giant platelet
RBC morphology  :  spherocyte 3+, polychromasia few,
                                   พบ Howell-Jolly body

ภาพสเมียร์เลือดของผู้ป่วยรายนี้

Hereditary spherocytosis

มีอาการซีดแต่เด็ก มีประวัติในบิดา  มารดา  (เป็น autosomal dominant) อาการ ซีดอย่างอ่อนถึงปานกลาง (ที่ซีดรุนแรงพบน้อย)  มีตับและม้ามโต   นิ่วในถุงน้ำดีและถุงน้ำดีอักเสบ ในผู้ป่วยอ่อนวัยมีภาวะวิกฤตจากเม็ดเลือดแดงแตกระหว่างเกิดภาวะติดเชื้อ  อาจซีดได้มากขณะตั้งครรภ์ (อาการคล้ายผู้ป่วย Hb H disease แต่มีอุบัติการณ์ น้อยกว่ามาก)

 

Hereditary spherocytosis

สเมียร์เลือด

พบ  spherocyte  จำนวนมาก  (ขนาดไม่แตกต่างกันมาก)  anisocytosis 1+ ถึง  2+  polychromasia    (ชัดเจนขึ้นขณะติดเชื้อ)  ถ้ามี  NRC  ก็พบจำนวนน้อย  มี  basophilic  stippling  ไม่มี hypochromia ไม่มี   schistocyte ไม่มี red cell fragment